Niente sperma dopo la pubertà
Introduzione
introduzione I pazienti con iperplasia surrenalica congenita bilaterale sviluppano sviluppo peloso, muscolare, amenorrea e mammario. Gli organi riproduttivi dei pazienti maschi sono insolitamente grandi. Gli androgeni eccessivi inibiscono la secrezione di gonadotropine, causando atrofia testicolare. In casi estremamente rari, i resti corticali surrenali iperplastici nei testicoli aumentano e induriscono i testicoli e la maggior parte dei pazienti non ha sperma dopo la pubertà. La causa di questa malattia non è chiara. La maggior parte degli studiosi non è d'accordo con la patogenesi della transizione ACTH-dipendente da non-dipendente. È stato confermato che l'AIMAH può essere causata da fattori diversi dall'ACTH ed è stato riscontrato che l'espressione anormale del peptide inibitorio gastrico (GIP), della vasopressina arginina (AVP) e del recettore β2-adrenergico nella ghiandola surrenale può causare AIMAH.
Patogeno
Causa della malattia
La causa di questa malattia non è chiara. La maggior parte degli studiosi non è d'accordo con la patogenesi della transizione ACTH-dipendente da non-dipendente. È stato confermato che l'AIMAH può essere causata da fattori diversi dall'ACTH ed è stato riscontrato che l'espressione anormale del peptide inibitorio gastrico (GIP), della vasopressina arginina (AVP) e del recettore β2-adrenergico nella ghiandola surrenale può causare AIMAH.
(1) Cause della malattia
Quasi tutte le mutazioni del CYP21 sono il risultato della ricombinazione tra CYP21 e CYP21P (scambio o conversione disuguali). Circa il 20% degli alleli mutanti presenta mutazioni di delezione. Circa il 75% degli alleli mutanti è il risultato della conversione genica. Nel 32% dei pazienti con perdita di sale, vi è una grande delezione di frammenti o mutazione in un allele e il 56% delle mutazioni puntiformi nell'introne 2 su un allele causano anomalie di splicing dell'RNA. Queste mutazioni sono state confermate in vitro per perdere completamente o quasi completamente l'attività della 21-idrossilasi. Nel semplice tipo maschile, l'allele mutante più comune (35%) è la mutazione sostitutiva dell'aminoacido codone 172 (Ile diventa Asn) e mantiene solo il 2% -11% dell'attività della 21-idrossilasi normale. La mutazione più comune (39%) nel tipo non classico è la mutazione dell'amminoacido 281 (Val diventa Leu). Esiste un'elevata correlazione tra genotipo e fenotipo, pertanto l'analisi del DNA può prevedere l'attività degli enzimi in una certa misura e quindi le manifestazioni cliniche.
(due) patogenesi
Sintesi surrenalica di 3 steroidi: 1 glucocorticoide (il cortisolo è il più importante); 2 mineralcorticoide (l'aldosterone è il più importante); 3 androgeni. La secrezione di cortisolo ha un ritmo circadiano, che è cruciale nelle situazioni di stress; la sua mancanza provoca crisi surrenali tra cui ipotensione e ipoglicemia, che possono portare alla morte se non trattate in tempo. L'eccessiva produzione di androgeni surrenali può portare alla mascolinizzazione intrauterina: le femmine hanno malformazioni genitali alla nascita e le ghiandole surrenali compaiono prematuramente nei maschi e nelle femmine più anziani. I disturbi della produzione di androgeni surrenali e gonadi possono portare alla mascolinizzazione maschile e alla mancanza di sviluppo della pubertà. Nel CAH, l'attività degli steroidi sintasi diminuisce a vari livelli, portando a una secrezione anormale di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e ormoni sessuali, con conseguente variazione delle manifestazioni cliniche. Il grado di declino dell'attività enzimatica e il fenotipo clinico sono determinati dalla gravità della mutazione e dal tipo di mutazione. Al fine di comprendere meglio le manifestazioni cliniche della CAH, è necessario comprendere brevemente i geni biochimici e correlati degli ormoni steroidei adrenocorticali.
1. Il gene P450SCC (CYP11A) è un singolo gene da 20 kb situato sul braccio lungo del cromosoma 15 (15q23-24). Espresso in tutte le cellule steroidee.
2.3 β-HSD (3β-idrossisteroide deidrogenasi II, 3β-idrossisteroide deidrogenasi II). Questa idrossisteroidea deidrogenasi microsomiale si lega alla membrana ed è associata al reticolo endoplasmatico liscio. Catalizza la conversione del gruppo ossidrilico dell'atomo di carbonio 3 in un gruppo cheto e l'isomerizzazione di un doppio legame dall'anello B (steroide delta5) all'anello A (steroide delta4). Agisce su quattro substrati, il pregnenolone viene convertito in progesterone, il 17α-idrossipregnenolone viene convertito in 17α-idrossiprogesterone e il deidroepiandrosterone (DHEA) viene convertito in androstenedione e androstenedione Trasformato in testosterone. Esistono due diversi isozimi: il tipo II è attivo nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi e il tipo I è attivo in altri tessuti (pelle, placenta, seno, ecc.). Il gene 3β-HSD (HSDβ1 e HSDβ2) ha un'omologia del 93% e si trova sul cromosoma 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17α-idrossilasi / 17,20 liasi). P450C17 è un enzima microsomiale che si lega al reticolo endoplasmatico liscio. Vengono catalizzate due reazioni diverse e completamente indipendenti: 17α-idrossilasi e 17,20 reazione di liasi. Mediante 17α-idrossilazione, il pregnenolone viene convertito in 17α-idrossipregnenolone e il progesterone viene convertito in 17α-idrossiprogesterone. Questi due substrati sono separati da catene di carbonio C17 e 20 per formare rispettivamente deidroepiandrosterone e androstenedione. Il gene che codifica per questo enzima è un singolo gene (CYP17) situato sul cromosoma 10 (10q24.3). Quando P450C17 è completamente carente (come la banda globulare), l'aldosterone può essere sintetizzato, ma il cortisolo e gli ormoni sessuali non possono essere sintetizzati. Se è presente solo l'attività della 17α-idrossilasi, il cortisolo può essere sintetizzato e gli ormoni sessuali devono fare affidamento su due attività, la 17α-idrossilasi e l'attività della 17,20 liasi. Ad esempio, prima della pubertà, la sintesi del cortisolo surrenalico è normale, ma non vi è alcuna sintesi di ormoni sessuali, indicando attività 17α-idrossilasi ma nessuna attività di 17,20 liasi.
4. P450C21 (21-idrossilasi). P450C21 è anche legato al reticolo endoplasmatico liscio e in realtà compete con P450C17 per gli elettroni derivati dalla P450 reduttasi legata alla membrana. Converte progesterone e 17α-idrossiprogesterone in 11-deossicorticosterone (DOC) e 11-deossicortisolo, rispettivamente. Due geni CYP21 si trovano sul cromosoma 6 (6p21.3), nel mezzo dell'antigene leucocitario umano (HLA), tra HLA-B e HLA-DR. Il gene CYP21 codifica un enzima biologicamente attivo. Lo pseudogene si chiama CYP21P. CYP21P condivide oltre il 93% di omologia con CYP21, ma a causa della presenza di alcune mutazioni deletere nel CYP21P, questo gene non trascrive l'mRNA di P450C21. È proprio a causa dell'elevata omologia tra i geni CYP21P e CYP212 che si verifica il trasferimento genico, che è anche una ragione dell'alta incidenza della mutazione del gene CYP21.
5. P450C11β (C11β-idrossilasi). Nella ghiandola surrenale, è attivo, principalmente coinvolto nella sintesi del cortisolo. Situata nella membrana mitocondriale interna, la membrana mitocondriale interna converte l'11-deossicortisolo in cortisolo e l'11-deossicorticosterone in corticosterone. Il suo gene codificante si trova sul cromosoma 8 (8q 21-22).
Le mutazioni nei suddetti geni codificanti per l'ormone steroideo e i disturbi della sintesi ormonale portano alla CAH. I difetti nel CYP21 e CYP11β causano la mascolinizzazione nelle donne, mentre i difetti HSD3β2, CYP17 e StAR causano disturbi di sintesi degli androgeni, con conseguente mascolinizzazione maschile. Alcuni tipi di deficit di HSD3β2 possono causare lieve mascolinizzazione nelle donne.
Le gonadi e le ghiandole surrenali hanno le stesse vie steroidogeniche, pertanto alcune manifestazioni cliniche sono causate da un'anomala sintesi di steroidi nelle gonadi, ma non da anomalie degli ormoni surrenali. Nel periodo fetale, il degrado della struttura del tubo di Miao è dovuto alla presenza di sostanze non steroidee prodotte dai testicoli, l'inibitore del tubo di Miao. Pertanto, un feto senza testicolo presenterà un'anatomia genitale interna femminile normale indipendentemente dal livello di androgeni. Feti con testicoli normali, indipendentemente dal livello di androgeni, la struttura del tubo di Müller non si svilupperà.
Esaminare
ispezione
Ispezione correlata
Esame delle vescicole seminali
[manifestazioni cliniche]
L'aumento della secrezione di ACTH provoca iperplasia surrenalica bilaterale. La corteccia iperplastica continua a sintetizzare androgeni e corticosteroidi minerali ipertesi in grandi quantità. La mancanza di 20-22 enzimi a catena del carbonio porta a rara iperplasia surrenalica grassa congenita, spesso con barriere complete alla steroidogenesi.Se non c'è abbastanza terapia sostitutiva, il bambino morirà presto.
La mancanza di 3β-idrossisteroidosidrogenasi isomerasi porta a barriere sintetiche a progesterone, aldosterone e cortisolo e il deidroepiandrosterone è prodotto in eccesso: questa insolita sindrome è caratterizzata da ipotensione, ipoglicemia e congedo maschile. Deformità sessuale. Le donne sono insolite pelose e hanno melanina variabile. Insufficiente o carente di 21-idrossilasi non può convertire 17-carbossiprogesterone in cortisolo, la carenza più comune è di due forme: (1) una varietà di sodio, aldosterone basso o carente; (1) più comune Sono comuni il tipo non sodico, peloso, maschile, ipotensione e pigmentazione.
Deficit di 17α-idrossilasi, più comunemente osservato in pazienti di sesso femminile, alcuni in età adulta con bassi livelli di cortisolo, aumento compensativo di ACTH. Amenorrea primaria, ingenuità sessuale, pochi pseudohermaphroditism maschili. L'eccessiva secrezione di corticosteroidi salini provoca ipertensione, principalmente a causa dell'aumento dell'11-deossicorticosterone.
Il deficit di 11β-idrossilasi ha ostacolato la formazione di cortisolo e corticosterone, il rilascio di ACTH era troppo elevato, con conseguente deposizione profonda di melanina, ipertensione arteriosa a causa dell'eccessiva secrezione di 11-deossicorticosterone, senza evidenti anomalie.
La mancanza di 18-idrossisteroide deidrogenasi, rara nelle malattie della pelle, è causata dal blocco specifico dell'ultimo passaggio della biosintesi dell'aldosterone. Pertanto, i pazienti con più perdita di sodio urinario, causando disidratazione e ipotensione.
Dopo la pubertà, raramente si riscontrano manifestazioni maschili come la pelosa e l'amenorrea e la mezza età si presenta per caso nella mezza età: questa anomalia acquisita dell'enzima lieve surrenalico è chiamata mascolinizzazione benigna della corteccia surrenale.
I genitali dei genitali neonati presentano grave ipospadia e criptorchidismo.Il ragazzo è per lo più normale alla nascita. Vi sono eccessivi androgeni nel feto nell'utero, quindi c'è un'evidente anomalia.
I pazienti non trattati sviluppano sviluppo peloso, muscolare, amenorrea e mammario. Gli organi riproduttivi dei pazienti maschi sono insolitamente grandi. Gli androgeni eccessivi inibiscono la secrezione di gonadotropine, causando atrofia testicolare. In casi estremamente rari, i resti corticali surrenali iperplastici nei testicoli aumentano e induriscono i testicoli e la maggior parte dei pazienti non ha sperma dopo la pubertà. A causa dell'iperplasia surrenalica, l'altezza del paziente aumenta vertiginosamente tra i 3 e gli 8 anni, che è molto più alta di quella dei bambini della stessa età. Circa 9-10 anni, l'eccesso di androgeni provoca una fusione precoce dell'epifisi, che provoca l'interruzione della crescita e il paziente è più breve dopo l'età adulta. Sia gli uomini che le donne hanno comportamenti provocatori e aumentano i desideri sessuali, e i problemi sociali e disciplinari sono particolarmente importanti in alcuni ragazzi.
[Ispezione ausiliaria]
Il livello di 17 chetosteroidi urinari è superiore a quello dell'età normale dello stesso sesso. L'aumento precoce dei livelli di progesterone nelle urine (che è più sensibile del livello di 17-KS urinario, poiché il progesterone è un precursore degli androgeni), elevati livelli ematici di 17-idrossiprogesterone sono gli indicatori più sensibili per i bambini Il controllo cromosomico è normale. L'esame a raggi X troverà l'età ossea precoce. La cistografia dell'uretra laterale mostrerà la vagina, l'uretra e la vescica. Una ghiandola surrenale altamente iperplastica può essere vista sulla TAC. L'uretra può vedere la vagina che si apre alla parete posteriore dell'uretra e può anche entrare nella vagina e vedere l'utero.
Diagnosi
Diagnosi differenziale
Molte malformazioni congenite che colpiscono lo sviluppo genitale esterno assomigliano alla sindrome surrenale, tra cui:
(1) grave ipospadia e criptorchidismo;
(2) pseudo-ermafroditismo femminile non surrenale (a causa dell'assunzione eccessiva di androgeni o progesterone durante la gravidanza);
(3) pseudohermaphroditism maschile;
(4) Vero ermafroditismo, questi bambini non sono in anticipo su eventuali anomalie ormonali, età ossea e maturità.
